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大学药学院张永辉课题组发文疫苗佐剂研制新靶点

※发布时间:2018-10-13 21:14:40   ※发布作者:habao   ※出自何处: 

  )期刊在线发表了大学药学院张永辉课题组题为《甲羟戊酸通是新的疫苗佐剂制药靶点》(The mevalonate pathway is a druggable target for vaccine adjuvant discovery)的药学研究论文,首次发现甲羟戊酸通可作为新型疫苗佐剂的设计药物靶点, 并阐述了具体的作用机制。

  佐剂是疫苗的一部分,能帮助疫苗更快速、持久地产生免疫应答。在现代疫苗的研发中,佐剂有着不可或缺的作用。但是到目前为止,美国食品药品监督管理局批准上市的佐剂只有铝佐剂,MF-59,AS03以及AS04等几种。新型佐剂研发的窘境一定程度上归咎于业界对佐剂的作用机理缺乏了解,这也导致佐剂开发的新靶点也严重缺乏。

  甲羟戊酸通是细胞代谢的重要途径之一,它调控胆固醇的合成以及小G蛋白的翻译后异戊烯化修饰。甲羟戊酸激酶是甲羟戊酸通中一个非常重要的激酶,甲羟戊酸激酶的突变会导致一种名为甲羟戊酸激酶缺乏症的自身免疫疾病。甲羟戊酸激酶缺乏症的病人会表现出体内发热等免疫刺激症状。基于这一观察, 大学药学院张永辉团队提出甲羟戊酸通刺激免疫应答这一设想。

  甲羟戊酸通剂作为疫苗佐剂的机制示意图;减少该通代谢产物能使抗原在抗原递呈细胞中有较多保留

  甲羟戊酸通是被广泛研究的代谢通, 已有他汀类及双膦酸类药物被广泛应用于降胆固醇及抗骨质疏松。张永辉团队通过系统的药学研究,发现亲脂性的他汀类药物以及设计的双膦酸类药物在小鼠中都有很好的佐剂效果,并其作用机制与胆固醇的调节无关。

  团队进一步发现,这些药物的佐剂作用机理不同于作为信号、激活免疫细胞的传统佐剂机制,而是一定程度上通过影响抗原递呈细胞中小G蛋白的翻译后异戊烯化修饰,从而提高抗原在抗原递细胞中的停留时间,提高抗原递呈能力而产生佐剂效应。甲羟戊酸通的剂能够增强了机体Th1和细胞毒性T细胞的免疫应答,在多种肿瘤模型中表现出良好的抗肿瘤效果,且和免疫检查点抗体具有很好的协同作用。

  该项药学研究是为数不多的基于已知临床疾病表型,发现药物设计新靶点并进行全新药物开发的案例。该研究让人们对传统的甲羟戊酸通有了新的认识,同时也对疫苗佐剂的研发以及癌症免疫疗法提供了借鉴意义。

  大学药学院张永辉研究员长期从事甲羟戊酸通研究,为论文的核心通讯作者。该研究得到了大学许多其他课题组的协助:大学免疫学研究所石彦教授和刘万里教授、胡小玉教授在免疫机制研究、生物测试方面,邓海腾教授在蛋白组学方面及肽/MHC复合物定量研究方面提供了宝贵的指导和帮助。石彦教授和刘万里教授为本论文的共同通讯作者。张永辉课题组2016级博士生夏赟为文章第一作者、张永辉课题组博士后谢永华以及2015级博士生于正森为本文并列第一作者。梦见家里被盗张永辉课题组的博士生肖鸿颖,姜贵梅,周晓英,杨,李鑫,平,韩帅及大学医学院、生命学院、中事医学科学院部分科技人员也参与了该研究。

  张永辉研究员曾获得中国国家重点研发项目(2017YFA1014000)、国家自然科学基金(No. 81573270), 青年千人计划,-北大生命科合中心和结构生物学高精尖创新中心的资助。该研究得到了大学实验动物中心、生物测试中心、药学平台的大力支持。

  这是继2010年对生物学科进行国际评估后的第二次国际评估,旨在通过考察过去5年来本学科在师资队伍建设、学生培养、科学研究和支撑条件等方面的发展情况,对大学生命学科建设取得的成绩做出客观评价,给未来发展提出建设性意见。

  4月10日,大学药学院饶燏课题组在药物化学权威《药物化学》在线发表了论文,报道Teixobactin的多肽类似物研究。

  4月3日,大学药学院肖百龙研究组在《自然·通讯》期刊发表了题为《机械门控Piezo1离子通道利用一条类似杠杆传递通进行长程化合物及机械门控》的研究文章,报道了Piezo1通道的一类新型小化合物激动剂以及其激活Piezo1通道的作用机制。

  3月1日,大学药学院王戈林研究员课题组在《细胞研究》(Cell Research)上发表题为《抗有丝化疗药物通过TL1A激活细胞死亡受体3癌细胞凋亡》的研究文章,报道了该课题组在抗衰老相关疾病的药物作用机制方面的最新研究。

  1月22日,《自然》期刊在线发表了大学肖百龙与李雪明课题组合作撰写的《Piezo1离子通道的结构与机械门控机制》(Structure and Mechanogating Mechanism of the Piezo1 Channel)研究论文。论文解析了哺乳动物机械门控Piezo1离子通道的高分辨率三维结构,了其参与机械力感受与传递的关键功能位点,进而首次提出了Piezo通道以类似杠杆原理进行机械门控的精巧工作机制。该研究对理解生物机体如何将机械力刺激为电化学信号这一基本生命过程具有重要意义。

  12月12日,大学药学院国家“千人计划”特聘专家尹航带领的研究团队发表了题为《通过锁定静息态TLR8而起到作用的小》的文章(Zhang, S. et al. Nat. Chem. Biol. 2018, 14, 58-64),报道了首例高活性的TLR8剂并其新的作用机制。该工作被选为《自然》子刊《自然·化学生物学》期刊(Nature Chemical Biology)2018年首期的封面文章。

  11月27日,大学药学院唐叶峰课题组在《应用化学》上发表题为《苍耳烷型倍半萜的对映选择性和集群式全合成》的研究,报道了该课题组在天然产物全合成领域的最新研究。

  11月27日,《自然·通讯》 期刊在线发表了大学药学院肖百龙研究组题为《相互作用蛋白机械Piezo通道的作用机制》 的文章,该项研究鉴定发现了Piezo蛋白家族(痛触觉必需的离子通道蛋白)中的新型调控蛋白SERCA2并系统阐明了其对Piezo蛋白通道活性调控的作用机制。

  9月4日,大学药学院陈立功课题组在《毒理学档案》(Archives of Toxicology)上在线;唑来膦酸通过调节肾小管上皮细胞中的脂肪酸代谢导致肾毒性(Zoledronate Dysregulates Fatty Acid Metabolism in Renal Tubular Epithelial Cells to Induce Nephrotoxicity)的研究论文,该论文报道了唑来膦酸引起肾毒性的最新作用机制和潜在的治疗策略。药学院2016级博士生程丽丽、生命学院2016级博士生葛梦梦和药学院博士后兰洲为本文共同第一作者,陈立功研究员为本文通讯作者。

  4月11日,大学药学院陈立功课题组在自然旗下《科学通报》(Scientific Reports)在线发表了《泰诺福韦和阿德福韦线粒体伴侣蛋白TRAP1和琥珀酸脱氢酶亚基B重组葡萄糖代谢代谢进而引起肾毒性的研究论文,该论文报道了抗艾滋病药物泰诺福韦和阿德福韦引起肾毒性方面的最新作用机制。